Quinze ans après avoir envoyé Mugatu derrière les barreaux, Derek Zoolander et son rival/meilleur ami Hansel, évincés de l’industrie de la mode suite à une terrible catastrophe, mènent des vies de reclus aux deux extrémités du globe. Mais lorsqu’un mystérieux assassin cible des popstars célèbres, les deux has-been des podiums se rendent à Rome pour reconquérir leur couronne de super mannequins et aider la belle Valentina, de la Fashion Police d’Interpol, à sauver le monde.

Après avoir passé 12 ans en prison pour avoir gardé le silence, Dom Hemingway, célèbre pour savoir ouvrir le moindre coffre-fort, est de retour à Londres et a bien l'intention de récupérer ce qu'on lui doit !

Fred et Mick, deux vieux amis approchant les quatre‐vingts ans, profitent de leurs vacances dans un bel hôtel au pied des Alpes. Fred, compositeur et chef d’orchestre désormais à la retraite, n’a aucune intention de revenir à la carrière musicale qu’il a abandonnée depuis longtemps, tandis que Mick, réalisateur, travaille toujours, s’empressant de terminer le scénario de son dernier film. Les deux amis savent que le temps leur est compté et décident de faire face à leur avenir ensemble. Mais contrairement à eux, personne ne semble se soucier du temps qui passe…