Un super-héros neurochirurgien et rock star doit empêcher des créatures venues d'une autre dimension et toutes appelées John de conquérir notre dimension.

Évocation de la jeunesse et des premières amours tumultueuses du célèbre écrivain Charles Bukowski vue en partie par lui-même puisqu'il est le scénariste de "Barfly". "Avec "Barfly", déclare Barbet Schroeder, j'ai voulu transposer à l'écran l'univers du poète. Il a écrit un scenario autobiographique sur l'amour de sa vie, le premier. L'image de marque du "vieux dégueulasse" va en prendre un sale coup et c'est tant mieux."

Deux excellents policiers de Los Angeles, Martin Riggs et Roger Murtaugh, se retrouvent coéquipiers sur une même affaire. Les deux hommes, de caractère franchement opposé, finissent par s'apprécier et démontrent leur amitié et leurs capacités quand la fille de l'un d'eux est enlevée par d'anciens agents des forces spéciales devenus trafiquants de drogue.

Quand Martin Riggs, alias «Arme Fatale», est séduit par la secrétaire d'un dangereux malfaiteur et que ce dernier, mauvais joueur, assassine la belle, que fait-il Il se venge. Et comment? À l'aide de voitures de police, revolvers et armes en tout genre, folles poursuites et gags cocasses. Et qui le met en valeur? Roger Murtaugh, flic qui n'aspire qu'à une vie paisible...

Roger Murtaugh, brillant sergent de la police de Los Angeles, se prépare à partir à la retraite. Mais, à la suite d'une imprudence, son coéquipier Martin Riggs dit «Arme Fatale» et lui-même se voient rétrogradés au rang de simple flic. Les deux amis décident alors de poursuivre pour leur propre compte une enquête qu'ils avaient engagée sur un trafic d'armes volées dans leur commissariat.

On adjoint un nouveau détective au quatuor Riggs, Murtaugh, Cole et Getz pour les besoins d'une enquête sur une série de crimes dans lesquels des faux-monnayeurs sont impliqués. Leurs investigations les conduisent à Wah Sing Ku, un membre de la mafia asiatique...